9月 03, 2021
  • 研究者对III期 ORION-9、-10 和 -11 临床试验的汇总数据进行了独立的事后分析，结果显示，接受每年两次**Inclisiran治疗，可以持续降低伴随有脑血管疾病 (CeVD) 和多血管疾病 (PVD)的动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)1,2。
  • 总体而言，Inclisiran 耐受性良好，安全性特征与安慰剂相似，并与试验的总体人群一致1-3。
  • LDL-C 是ASCVD可控制风险因素之一；然而，尽管他汀类药物被广泛使用，80% 的患者仍无法达到指南推荐的 LDL-C 目标水平4,5。

诺华近日公布ORION-9、-10 和 -11 III 期临床试验的两项汇总事后分析的结果。研究表明，每年接受两次Inclisiran治疗**，可以有效且持续地降低ASCVD 两个亚组患者的LDL-C水平。这两个亚群分别为伴随脑血管疾病 (CeVD) 和多血管疾病 (PVD)的ASCVD患者1,2。相关分析结果已在 2021 年欧洲心脏病学会年会(ESC)上公布。

在第一项分析中，与安慰剂相比，接受 Inclisiran 治疗的CeVD 患者的 LDL-C 从基线至第 510 天平均降低了 55.2%（P<0.0001）1。在第二项分析中，与安慰剂相比，接受 Inclisiran 治疗的 PVD ​​患者的 LDL-C 从基线至第 510 天平均降低了 48.9%（P<0.0001）2。不伴有PVD ​​患者的结果相似，与安慰剂相比，接受Inclisiran治疗的患者的 LDL-C 从基线至第 510 天平均降低 了51.5% (P<0.0001)2。

诺华心血管、肾脏和代谢药物开发全球负责人David Soergel博士表示：“我们知道LDL-C水平的长期持续升高会增加ASCVD的患病风险，并可能导致心梗或中风等心血管事件。这些分析结果表明，与ORION III 期临床试验中更广泛的ASCVD 患者人群一样，每年接受两次Inclisiran治疗同样能帮助ASCVD 亚组患者（CeVD 和 PVD）有效且持续地降低LDL-C。作为首个也是唯一一个可降低LDL-C的小干扰 RNA药物，Inclisiran可帮助降低心血管危险因素，从而降低心血管疾病导致的过早死亡，延长患者生命，从而助力心血管事件拐点的到来。”

Inclisiran是欧洲首个也是唯一获批用于降低LDL-C的小干扰 RNA (siRNA) 药物6,7。目前，正在接受美国食品药品监督管理局 (FDA) 和其他卫生监管部门的审评。

ORION-9、-10 和 -11 III 期试验中伴随脑血管疾病与多血管疾病亚组患者的事后分析

汇总分析包括Inclisiran在ORION-9、-10 和 -11 III期临床试验中的数据，这些试验为多中心、双盲、随机、安慰剂对照、为期 18 个月（540 天）的临床试验，旨在研究Inclisiran治疗3655 名杂合子型家族性高胆固醇血症患者(ORION-9)、以及在接受他汀治疗后仍需额外降低LDL-C的动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者(ORION-10)、和ASCVD或ACSVD等危症患者 (ORION-11)的结果1-3。研究的主要终点是 LDL-C 从基线至第 510 天的百分比变化，以及LDL-C从第 90 天（基线）至最长第 540 天的基于时间调整的百分比变化1-3。所有三项研究均达到主要终点3。同时，也评估了药物在540天内的安全性1-3。

针对伴随脑血管疾病 (CeVD) 患者的事后分析包括 202 名既有 CeVD 患者，其中 110 名接受 Inclisiran治疗，92 名接受安慰剂1。CeVD 患者定义为既往发生过缺血性卒中、和/或颈动脉狭窄程度超过 70%（通过血管造影或超声确认）、和/或既往经皮或手术进行过颈动脉血运重建。

针对多血管疾病 (PVD) 患者的事后分析包括 470 名 PVD ​​患者，其中 228 名接受Inclisiran治疗，242 名接受安慰剂2。PVD 患者定义为在至少两个主要血管区域存在 ASCVD，这些区域包括冠状动脉、脑血管和/或外周血管。

ORION 关键III期临床试验

ORION-9 是一项关键性 III 期、安慰剂对照、双盲、随机研究，旨在评估Inclisiran钠盐 300 毫克（相当于 284 毫克 Inclisiran）的有效性、安全性和耐受性，药物由医疗专业人员对患者进行皮下注射。试验入组482名使用最大耐受剂量的LDL-C降脂治疗（他汀类药物或依折麦布）后LDL-C水平仍高于目标值的杂合子型家族性高胆固醇血症患者。在首次及第三个月初始治疗后，患者每隔六个月接受一次Inclisiran治疗。与安慰剂相比，接受Inclisiran治疗的患者的LDL-C 从基线至第 510 天的平均降幅为 48%（P<0.0001），LDL-C从第90天至第540天的基于时间调整后的降幅为44%（P<0.0001）8,9。

ORION-10 是一项关键性 III 期、安慰剂对照、双盲、随机研究，旨在评估Inclisiran 钠盐 300 毫克（相当于 284 毫克 Inclisiran）的有效性、安全性和耐受性，药物由医疗专业人员对患者进行皮下注射。试验入组1561名使用最大耐受剂量的LDL-C降低疗法（他汀类和/或依折麦布治）后LDL-C水平仍高于目标值的动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者。与安慰剂相比，接受Leqvio治疗的患者的LDL-C 从基线至第 510 天的平均降幅为 52%（P<0.0001），LDL-C从第90天至第540天的基于时间调整后的降幅为54%（P<0.0001）9,10。

ORION-11 是一项关键性 III 期、安慰剂对照、双盲、随机研究，旨在评估Inclisiran钠盐 300 毫克（相当于 284 毫克 Inclisiran）的有效性、安全性和耐受性，药物由医疗专业人员对患者进行皮下注射。试验入组1617名使用最大耐受剂量的他汀疗法（伴或不伴依折麦布）后LDL-C水平仍高于目标值的ASCVD或ACSVD等危患者。就 ORION-11 的主要终点而言，与安慰剂相比，接受Inclisiran治疗的患者的LDL-C 从基线至第 510 天的平均降幅为 50%（P<0.0001），LDL-C从第90天至第540天的基于时间调整后的降幅为49%（P<0.0001）。这项国际研究在7个国家的70个研究点进行9,10。

ORION-9、-10 和 -11 III 期试验是Inclisiran VictORION 系列研究的重要组成部分。VictORION 系列研究的目的是打破常规并评估 Inclisiran能否为ASCVD 患者带来深刻的治疗变革。

  • 本资料的目的在于传递医药前沿信息和研究进展，非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
  • 本资料中涉及的药物Inclisiran尚未在中国大陆获批。

References

  1. Koenig W, Ray KK, Kallend DG, et al. Efficacy and safety of inclisiran in patients with established cerebrovascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised clinical trials. Data presented at the ESC Congress – The Digital Experience; August 27-30, 2021.
  2. Koenig W, Ray KK, Kallend DG, et al. Efficacy and safety of inclisiran in patients with polyvascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised controlled trials. Data presented at the ESC Congress – The Digital Experience; August 27-30, 2021.
  3. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021;77(9):1182-1193.
  4. Ference B, Graham I, Tokgozoglu L, Catapano AL. Impact of lipids on cardiovascular health: JACC health promotion series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(10):1141-1156.
  5. Wong ND, Young D, Zhao Y, et al. Prevalence of the American College of Cardiology/American Heart Association statin eligibility groups, statin use, and low-density lipoprotein cholesterol control in US adults using the National Health and Nutrition Examination Survey 2011-2012. J Clin Lipidol. 2016;10(5):1109-1118.
  6. Novartis media release. Novartis receives EU approval for Leqvio®* (inclisiran), a first-in-class siRNA to lower cholesterol with two doses a year**. Available at https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-eu-approval-leqvio-inclisiran-first-class-sirna-lower-cholesterol-two-doses-year [Last accessed August 2021].
  7. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Leqvio (inclisiran): Summary of Product Characteristics [online] January 29, 2021. Available at https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/leqvio-epar-product-information_en.pdf [Last accessed August 2021].
  8. Raal F, Kallend D, Ray K, et al. Inclisiran for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;382(16):1520-1530.
  9. Clinicaltrials.gov. ORION -9, -10, -11. Available at https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03397121, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399370, https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03400800 [Last accessed August 2021].
  10. Ray K, Wright R, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519.