曾经，在病人之间流传着一句话：“治不治，三年半”，说的就是慢性髓性白血病（Chronic myeloid leukemia，简称CML）。可见慢性髓性白血病本身是一种致死性很高的恶性血液肿瘤。在常规化疗时代，慢性髓性白血病患者的年死亡率为15%-20%，10年生存率不到20%[1-2]。
随着靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，慢性髓性白血病患者的预后大大改善，TKI治疗反应良好者的寿命已接近正常人，可谓是肿瘤里的“幸运儿”了[3]！
当生存不再是问题的时候，长期甚至终身TKI治疗的缺点逐渐凸显，包括预期和非预期毒性导致的生活质量受损、沉重的经济负担、对生育的影响等[4]。很多患者开始关注何时可以停药，也开始期待像正常人一样生活、孕育生命。
转变之路的探索
经TKI治疗后获得稳定深度分子反应（DMR）的慢性髓性白血病患者，停止TKI治疗后很可能会保持这种反应，也就是无治疗缓解（treatment free remission，TFR），这触发了研究者对TFR的探索[5]。
自先驱试验STIM1开始，多项临床试验对严格选择、已达到并维持DMR≥2年的患者进行了停止TKI治疗（密切监测）的可行性评估[6]。STIM1研究中100例患者停用一代TKI药物后6个月的TFR率为43％，60个月的TFR率为38％[7]。后续其他评估一代TKI药物停药的研究报告了类似结果[6]。研究二代TKI药物一线或二线治疗的ENESTFreedom和ENESTop研究显示，停药后96周的TFR率分别为49%和53%[6]。
迄今为止关于TFR最大的研究是目前正在进行的EURO-SKI试验。研究共纳入了758例患者，已在11个国家的68个中心启动。中位随访27个月的数据显示，患者24个月TFR率为50%[8]。
目前全球已有2000多名患者在临床试验中成功停用了TKI[4]。追求TFR的患者中40-60%成功实现了TFR[9]。实现TFR似乎越来越可行，但是真正在临床实践中，不少医生和患者却在停药与不停药之间摇摆。缘由为何呢？
停不停药的摇摆
调查发现，并非所有患者都愿意停止治疗[10]。不愿意尝试TFR的主要原因是对TFR及相关管理不了解，担心TFR不成功，疾病复发[10]。55%的受访者表示即使在与医生讨论后，仍然担心TFR不成功，疾病再次复发[10]。另外，他们还担心医院检测不规范，停止治疗不安全，害怕出现戒断症状[10]。而当患者第一次被告知疾病复发时，半数以上受访者感到害怕、焦虑、失望、沮丧[10]。由此可见，患者的宣教在CML管理中非常重要但往往被忽视。
虽然约40％-60％的患者在停止治疗后6个月内复发，但疾病复发的患者，重启TKI治疗后几乎都恢复了DMR，也就是说，停药尝试不会给患者带来更大的风险[6]。对于患者担心的条件受限无法规范检测的问题，可以到比较权威的实验室去做停药的门槛检测，停药后在当地医院监测即可。某些患者停药时可能会出现“TKI停药综合征”，但大多数人症状较轻，且随着时间推移会慢慢消失。所以，“TKI停药综合征”不应成为我们追求TFR的障碍。
医疗保健人员应主动了解患者的动机和担忧，向他们告知TFR的益处及风险，并关注停药及重新开始治疗时患者的心理健康[10]。在停止治疗期间，监测并协助管理戒断症状[3]。
每一位CML患者都应追求一次TFR
解决了后顾之忧，医生和患者应该从哪些方面努力去触及TFR?
要成功触及TFR，首先要获得持续稳定的DMR。研究显示TKI治疗疗程和停药前维持的DMR时间与TFR相关[6,11]。这提示临床医生和患者，在治疗之前是无法判断患者能不能触及TFR的，应根据患者的治疗反应来判断是否有机会实现TFR。所以，每一位CML患者都有机会追求TFR！
如何能够更快更早的触及TFR？
优化治疗，早日触及TFR
近年来，随着TFR的临床试验和真实数据的可用性不断增加，通过实现DMR为慢性髓性白血病患者提供一条安全、知情且更短的TFR途径似乎越来越可行[9]。数据显示，使用一代TKI药物患者达到TFR中位时间为4.9年，而使用二代TKI药物患者达到TFR中位时间为3.6年[7-8]。在ENESTnd研究中，二代TKI药物治疗组5年和10年MR4.5（患者达到DMR的指标）累积发生率均高于一代TKI药物治疗组[6]。达到DMR，意味着患者体内白细胞残留量下降至0.0032%，疾病基本没有进展的风险[12]。可见随着第二代TKI的使用，更快、更深的DMR以及更早触及TFR是可以实现的[3]。追求TFR的慢性髓性白血病患者，应严格评估当前的一线治疗策略[3]。必要时，优化一线治疗。
为确保安全并避免疾病进展，对于任何TKI，稳定DMR的最短持续时间应为2年[6]。停药后，患者必须每月通过qPCR监测至少6个月，6个月之后也应规律监测[2]。
需要强调的是，停药后出现分子复发的患者几乎都能在再次治疗后达到DMR，其中一些患者可以再次尝试停药[9,10]。再次达到TFR的可能性取决于几个因素：白血病或患者特征、TKI类型、治疗持续时间、DMR持续时间等[2]。
TFR是避免长期治疗不良反应、减轻社会及家庭经济负担，提高患者依从性，改善患者健康和生活质量的重要手段[10]。实现TFR，慢性髓性白血病患者才能实现过上正常生活的愿望和期望，每一位慢性髓性白血病患者都应该去追求TFR。
结语
慢性髓性白血病堪称人类恶性肿瘤靶向治疗的模型和典范。TKI药物极大地改变了慢性髓性白血病患者的预后，接受TKI治疗的慢性髓性白血病患者的预期寿命接近正常[3]。提升患者生活质量，减轻社会负担，成了慢性髓性白血病患者治疗管理的新目标。
解决这两点的最佳方法之一是考虑在反应良好的患者中停用TKI。已有很多临床试验评估了成功停药的可能性，目前全球已有2000多名患者在临床试验中成功停用了TKI，成功停药率为40%-60%。停药后复发的患者重启TKI治疗能够恢复DMR，不会给患者带来更坏的结果。并且，停药会给慢性髓性白血病患者、医疗保健体系及整个社会带来巨大的积极的影响，患者不再深受不良反应困扰，生活质量和幸福指数提升，社会医疗负担下降。所以，医生和慢性髓性白血病患者都应坚定信心去尝试TFR，也希望每一位患者都能达到TFR，尽享健康无忧生活！