## [CML治疗目标改变——追求“停药”不设限](/news/changes-in-cml-treatment-goals-the-pursuit-of-drug-withdrawal-without-setting-limits "CML治疗目标改变——追求“停药”不设限")
9月 22, 2021
曾经，在病人之间流传着一句话：“治不治，三年半”，说的就是慢性髓性白血病（Chronic myeloid leukemia，简称CML）。可见慢性髓性白血病本身是一种致死性很高的恶性血液肿瘤。在常规化疗时代，慢性髓性白血病患者的年死亡率为15%-20%，10年生存率不到20%[\[1-2\]](#1)。
随着靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，慢性髓性白血病患者的预后大大改善，TKI治疗反应良好者的寿命已接近正常人，可谓是肿瘤里的“幸运儿”了[\[3\]](#3)！
当生存不再是问题的时候，长期甚至终身TKI治疗的缺点逐渐凸显，包括预期和非预期毒性导致的生活质量受损、沉重的经济负担、对生育的影响等[\[4\]](#4)。很多患者开始关注何时可以停药，也开始期待像正常人一样生活、孕育生命。
**转变之路的探索**
经TKI治疗后获得稳定深度分子反应（DMR）的慢性髓性白血病患者，停止TKI治疗后很可能会保持这种反应，也就是无治疗缓解（treatment free remission，TFR），这触发了研究者对TFR的探索[\[5\]](#5)。
自先驱试验STIM1开始，多项临床试验对严格选择、已达到并维持DMR≥2年的患者进行了停止TKI治疗（密切监测）的可行性评估[\[6\]](#6)。STIM1研究中100例患者停用一代TKI药物后6个月的TFR率为43％，60个月的TFR率为38％[\[7\]](#7)。后续其他评估一代TKI药物停药的研究报告了类似结果[\[6\]](#6)。研究二代TKI药物一线或二线治疗的ENESTFreedom和ENESTop研究显示，停药后96周的TFR率分别为49%和53%[\[6\]](#6)。
迄今为止关于TFR最大的研究是目前正在进行的EURO-SKI试验。研究共纳入了758例患者，已在11个国家的68个中心启动。中位随访27个月的数据显示，患者24个月TFR率为50%[\[8\]](#8)。
表1 TKI停药试验的长期随访数据汇总目前全球已有2000多名患者在临床试验中成功停用了TKI[\[4\]](#4)。追求TFR的患者中40-60%成功实现了TFR[\[9\]](#9)。实现TFR似乎越来越可行，但是真正在临床实践中，不少医生和患者却在停药与不停药之间摇摆。缘由为何呢？
**停不停药的摇摆**
调查发现，并非所有患者都愿意停止治疗[\[10\]](#10)。不愿意尝试TFR的主要原因是对TFR及相关管理不了解，担心TFR不成功，疾病复发[\[10\]](#10)。55%的受访者表示即使在与医生讨论后，仍然担心TFR不成功，疾病再次复发[\[10\]](#10)。另外，他们还担心医院检测不规范，停止治疗不安全，害怕出现戒断症状[\[10\]](#10)。而当患者第一次被告知疾病复发时，半数以上受访者感到害怕、焦虑、失望、沮丧[\[10\]](#10)。由此可见，**患者的宣教在CML管理中非常重要但往往被忽视**。
虽然约40％-60％的患者在停止治疗后6个月内复发，但**疾病复发的患者，重启TKI治疗后几乎都恢复了DMR，也就是说，停药尝试不会给患者带来更大的风险**[\[6\]](#6)。对于患者担心的条件受限无法规范检测的问题，可以到比较权威的实验室去做停药的门槛检测，停药后在当地医院监测即可。某些患者停药时可能会出现“TKI停药综合征”，但大多数人症状较轻，且随着时间推移会慢慢消失。所以，“TKI停药综合征”不应成为我们追求TFR的障碍。
医疗保健人员应主动了解患者的动机和担忧，向他们告知TFR的益处及风险，并关注停药及重新开始治疗时患者的心理健康[\[10\]](#10)。在停止治疗期间，监测并协助管理戒断症状[\[3\]](#3)。
**每一位CML患者都应追求一次TFR**
解决了后顾之忧，医生和患者应该从哪些方面努力去触及TFR?
要成功触及TFR，首先要获得持续稳定的DMR。研究显示TKI治疗疗程和停药前维持的DMR时间与TFR相关[\[6,11\]](#6)。这提示临床医生和患者，在治疗之前是无法判断患者能不能触及TFR的，**应根据患者的治疗反应来判断是否有机会实现TFR。所以，每一位CML患者都有机会追求TFR！**
如何能够更快更早的触及TFR？
**优化治疗，早日触及TFR**
近年来，随着TFR的临床试验和真实数据的可用性不断增加，通过实现DMR为慢性髓性白血病患者提供一条安全、知情且更短的TFR途径似乎越来越可行[\[9\]](#9)。数据显示，使用一代TKI药物患者达到TFR中位时间为4.9年，而使用二代TKI药物患者达到TFR中位时间为3.6年[\[7-8\]](#7)。在ENESTnd研究中，二代TKI药物治疗组5年和10年MR4.5（患者达到DMR的指标）累积发生率均高于一代TKI药物治疗组[\[6\]](#6)。达到DMR，意味着患者体内白细胞残留量下降至0.0032%，疾病基本没有进展的风险[\[12\]](#12)。可见随着第二代TKI的使用，更快、更深的DMR以及更早触及TFR是可以实现的[\[3\]](#3)。追求TFR的慢性髓性白血病患者，应严格评估当前的一线治疗策略[\[3\]](#3)。必要时，优化一线治疗。
图1 一、二代TKI药物达到TFR中位时间为确保安全并避免疾病进展，对于任何TKI，稳定DMR的最短持续时间应为2年[\[6\]](#6)。停药后，患者必须每月通过qPCR监测至少6个月，6个月之后也应规律监测[\[2\]](#2)。
需要强调的是，停药后出现分子复发的患者几乎都能在再次治疗后达到DMR，其中一些患者可以再次尝试停药[\[9,10\]](#9)。再次达到TFR的可能性取决于几个因素：白血病或患者特征、TKI类型、治疗持续时间、DMR持续时间等[\[2\]](#2)。
TFR是避免长期治疗不良反应、减轻社会及家庭经济负担，提高患者依从性，改善患者健康和生活质量的重要手段[\[10\]](#10)。实现TFR，慢性髓性白血病患者才能实现过上正常生活的愿望和期望，每一位慢性髓性白血病患者都应该去追求TFR。
**结语**
慢性髓性白血病堪称人类恶性肿瘤靶向治疗的模型和典范。TKI药物极大地改变了慢性髓性白血病患者的预后，接受TKI治疗的慢性髓性白血病患者的预期寿命接近正常[\[3\]](#3)。提升患者生活质量，减轻社会负担，成了慢性髓性白血病患者治疗管理的新目标。
解决这两点的最佳方法之一是考虑在反应良好的患者中停用TKI。已有很多临床试验评估了成功停药的可能性，目前全球已有2000多名患者在临床试验中成功停用了TKI，成功停药率为40%-60%。停药后复发的患者重启TKI治疗能够恢复DMR，不会给患者带来更坏的结果。并且，停药会给慢性髓性白血病患者、医疗保健体系及整个社会带来巨大的积极的影响，患者不再深受不良反应困扰，生活质量和幸福指数提升，社会医疗负担下降。所以，医生和慢性髓性白血病患者都应坚定信心去尝试TFR，也希望每一位患者都能达到TFR，尽享健康无忧生活！
**参考文献：**
\[1\] Goldman L, Schafer A, Arend W, et al, eds. Cecil Medicine. 24 ed\[M\]. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012:1209-1218.
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\[9\] Current Strategies and Future Directions to Achieve Deep Molecular Response and Treatment-Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia, Frontiers in Oncology. 10.3389/fonc.2020.00883
\[10\] Sharf G , Marin C , Bradley J A , et al. Treatment-free remission in chronic myeloid leukemia: the patient perspective and areas of unmet needs\[J\]. Leukemia, 2020,34:2102–2112.
\[11\] Saglio G , Gale R P . Prospects for achieving treatment‐free remission in chronic myeloid leukaemia\[J\]. British Journal of Haematology, 2020, 190(3):318-327.
\[12\] 中华医学会血液学分会. 慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）\[J\] . 中华血液学杂志,2020,41 (05): 353-364.